摘要

多药联合治疗（polypharmacy）在复杂疾病和共存病症患者的治疗中十分常见。然而，多药联合治疗的一个主要后果是患者出现不良副作用的风险显著增加。这些副作用通常由药物-药物相互作用引起，即一种药物的活性可能因与其他药物同时使用而发生变化。由于这些复杂的相互关系较为罕见，且在相对较小规模的临床试验中通常未被观察到，因此对药物相互作用的认识有限。发现多药联合治疗的副作用仍然是一个重要的挑战，对患者死亡率有重大影响。在此，我们介绍了一种用于建模多药联合治疗副作用的方法——Decagon。该方法构建了一个包含蛋白质-蛋白质相互作用、药物-蛋白质靶点相互作用以及多药联合治疗副作用的多模态图谱，其中每种副作用都表示为不同类型的药物-药物相互作用边。Decagon 特别设计用于处理具有大量边类型（edge types）的多模态图谱。我们的方法开发了一种新的图卷积神经网络（graph convolutional neural network），用于在多模态网络中进行多重关系链接预测（multirelational link prediction）。Decagon 能够预测特定药物组合在临床上表现出的具体副作用（如果存在的话）。Decagon 准确预测了多药联合治疗的副作用，其性能比基线模型高出多达 69%。我们发现它能够自动学习表征患者中多药联合治疗共现的副作用特征。此外，对于具有强烈分子基础的副作用，Decagon 模型表现尤为出色；而对于主要非分子基础的副作用，由于跨边类型的有效参数共享机制，它也达到了良好的性能。Decagon 为利用大规模药理基因组学和患者数据来标记并优先分析潜在副作用创造了机会。