摘要

动机：药物发现需要快速量化化合物-蛋白质相互作用（CPI）。然而，目前缺乏能够在仅基于序列的情况下高适用性、高精度和高可解释性地预测化合物-蛋白质亲和力的方法。结果：我们提出了一种将领域知识与学习方法无缝结合的方案。在新型的结构注释蛋白质序列表示下，提出了一种半监督深度学习模型，该模型统一了递归神经网络（RNN）和卷积神经网络（CNN），以利用未标记数据和已标记数据，共同编码分子表示并预测亲和力。我们的表示方法和模型在测试案例中实现了IC$_{50}$相对误差在5倍以内，在未包含于训练集中的蛋白质类别中实现了20倍以内的相对误差，优于传统方法。通过迁移学习，对于仅有少量已标记数据的新蛋白质类别，性能得到了进一步提升。此外，开发并嵌入了独立和联合注意力机制，以增强模型的可解释性，如在案例研究中用于预测和解释选择性的药物-靶标相互作用所示。最后，还探索了使用蛋白质序列或化合物图谱的替代表示方法以及统一的RNN/GCNN-CNN模型（使用图卷积神经网络[GCNN]），揭示了未来算法面临的挑战。可用性：数据和源代码可在https://github.com/Shen-Lab/DeepAffinity 获取。补充信息：补充数据可在http://shen-lab.github.io/deep-affinity-bioinf18-supp-rev.pdf 获取。