摘要

在实验过程中，由于化合物生物活性较低而导致药物失败，已成为一项重大挑战。为降低此类风险并提升化合物的生物活性，于先导化合物优化阶段预测其生物活性类别至关重要。现有结构-活性关系（Structure–Activity Relationship, SAR）研究已揭示化合物化学结构与其生物活性之间的关联，但这些研究往往忽视了药物与生物活性之间复杂的多维关系，而该关系不仅涉及化学结构，还受到多种其他因素的影响。为解决这一问题，本文提出一种名为BioAct-Het的新型模型，采用异质孪生神经网络（heterogeneous siamese neural network）对药物与生物活性类别之间的复杂关系进行建模，并将其映射至统一的潜在空间中。特别地，我们引入了一种全新的生物活性类别表征方法，称为Bio-Prof，并对原始生物活性数据集进行了增强，以缓解数据稀缺问题。上述创新性策略使本模型在性能上显著优于现有方法。为全面评估BioAct-Het模型的有效性，本文采用三种不同的评估策略：基于关联性的策略、基于生物活性类别的策略以及基于化合物的策略。其中，基于关联性的策略采用监督学习分类方法；基于生物活性类别的策略则采用回顾性研究评估范式；而基于化合物的策略则在思想上与元学习（meta-learning）概念相似。此外，通过一项实际案例研究，进一步分析了该模型在解决现实问题中的有效性，具体包括：评估万古霉素（vancomycin）与奥司他韦（oseltamivir）用于治疗新冠肺炎（COVID-19）的潜力，以及莫诺拉韦（molnupiravir）在治疗COVID-19患者中的潜在疗效。本文所使用的数据与代码已公开，可于 https://github.com/CBRC-lab/BioAct-Het 获取。需说明的是，所有数据集均来源于公开数据源。