AI 助力高效生物制造，从 Β-苯乙醇和谷胱甘肽研究探索智能生产新范式

生物制造是支撑生物经济发展的核心驱动力，通过利用活体细胞的代谢活动生产各类产品，是社会可持续发展的重要保障。合成生物学的兴起为高效菌株构建提供了强大工具，而作为生物制造核心环节的生物反应器工程，与智能技术的结合成为产业化落地的关键。近年来，AI 、大数据、先进传感等技术的发展，为生物制造过程的高效优化与精准调控带来新突破。

近日，在 2025 年第 3 届 AI for Bioengineering 暑期学校上，华东理工大学生物反应器工程全国重点实验室庄英萍教授，围绕「AI 助力高效生物制造过程」展开分享，从生物制造与合成生物学的关系、合成生物学产品的应用探索，到智能生物制造技术体系的构建与实践，系统介绍了团队在该领域的研究成果。

HyperAI 超神经在不违原意的前提下，对庄英萍教授的深度分享进行了整理汇总，以下为演讲实录。

生物制造与合成生物学相辅相成

生物制造技术的本质，是各类活体的细胞株在反应器中，运用原料（如碳源、氮源、淀粉、葡萄糖等），通过细胞代谢生产出各种生物产品的过程。而合成生物学通过 DBTL（Design-Build-Test-Learn）循环，实现设计目标，改变生产方式和开发全新的产品。基因编辑、宿主改造等技术突破，为生物制造提供了高效底盘细胞——但要将实验室的菌株潜力转化为工业产能，离不开生物反应器工程的支撑。

随着近年来合成生物学技术的普及，生物反应器工程的研究成为了业内的重要聚焦点。全球生物制造产业预计 2025 年将达 1,250 亿美元，年复合增长率 10.8%；中国生物产业年产值以近 20% 的增速增长。在这一背景下，如何让相同菌株在反应器中产出更多的产品？这正是生物制造的核心课题。

合成生物学产品在化妆品领域的探索

合成生物学和生物制造在化妆品领域的应用相对成熟且应用面较广，这是因为化妆品所需用量小，即便成本较高仍有市场，比如天山雪莲经大规模培养后，仅添加量少却能使相关产品价格大幅上涨。此外，许多化妆产品源自天然活性成分，如白藜芦醇、柚皮素、辅酶 Q10 等，虽然目前已有上百种化妆品能够实现微生物表达，但真正全面实现生物制造的却屈指可数。

以我们团队所研究的 β-苯乙醇为例，从原始菌改造到过程工程研究，使其产量达到一定水平，虽离产业化较近，但成本尚未与化学品来源持平；此外，我们为德国一家公司所做的表面活性剂项目，通过高通量筛选、发酵罐产量提升等工作取得较好结果。

* 论文地址：Hassing, E. J., de Groot, P. A., Marquenie, V. R., Pronk, J. T., & Daran, J. M. G. (2019). Connecting central carbon and aromatic amino acid metabolisms to improve de novo 2-phenylethanol production in Saccharomyces cerevisiae. Metabolic Engineering, 56, 165-180.

植物活性成分是近年来的热门研究领域，植物细胞可生产多种产品，其大规模培养有特定流程：先分选愈伤组织，再在摇床上培养至细胞增多，由于植物细胞对氧的要求比微生物略低，会采用气升式培养以达到一定细胞量。

合成生物学技术在诸多化妆品中都有应用，其中透明质酸、胶原蛋白是我国利用合成生物学技术做得最好、规模最大的产业，这类高附加值产品更适合采用合成生物学制造。

生物反应器与智能生物制造

提升智能生物制造技术，从而提高效率，核心在于树立「细胞与外部反应器是两个反应器」的理念。把细胞作为一个生物反应器系统，大规模培养作为另一个生物反应系统。细胞自身是复杂的代谢系统，而我们需要的合成产品代谢途径具有专一性，过程工程的核心就是引导细胞沿设计的代谢途径进行代谢，而非仅依赖构建好的菌株直接生产，这需要聚焦如何让细胞代谢聚焦于目标合成途径。

为推进过程工程研究，我们专门研制了多参数检测的生物反应器，这也是生物反应器工程国家重点实验室的特色。除常规检测菌群及其温度外，该技术体系还会监测发酵液体积，更重要的是利用质子仪检测发酵液尾气，通过氧消耗和二氧化碳生成情况关联细胞代谢，在此研究中我们发现不同代谢途径的尾气数据存在差异。

在传感器的作用下，对生物发酵过程也逐渐深入。我的导师张嗣良教授 20 多年前就曾提出，生物发酵过程是一个由基因、细胞、反应器构成的多尺度复杂系统，反应器操作条件变化可能改变代谢途径，影响产量，而生物反应器是获知细胞在不同途径中表现的关键。

此外，反应器设计同样关键，反应器设计必须满足细胞代谢营养物质的需求。在发酵过程中，碳、氮、磷是细胞扩增必需的营养物质，需合理供给。其中碳源不仅供细胞生长，菌体维持、产物合成，还负责维持能量；氮源和磷主要用于菌体生长。营养物质作为菌体生长的保证，通过底物流加策略可以使得所有菌均处于高活力并且能高效合成代谢物。初级代谢（如氨基酸、有机酸）和次级代谢（如抗生素、基因工程菌产物）均属于控制菌量与产量的关系的研究点。如下图实验显示，氧消耗速率高的组产量反而低，故此说明需按需流加底物比追求高浓度更重要。

智能生物制造技术体系：感知-分析-调控的全链条创新

进入智能化时代，智能生物制造的总体思路围绕细胞复杂的代谢过程展开，核心在于实现智能感知、智能分析与智能调控的智能化全链条创新体系。

智能感知是基础，因其高效发酵多为补料分批发酵，需全方位了解过程特性以精准补料。在此，我们开展了数据科学的研究，开发了生物制造过程智能感知体系，通过先进传感器检测实现代谢的全方位监测。当前智能感知已从最初检测菌群、温度、搅拌等基础参数，发展到运用尾气质谱仪（检测排气氧、二氧化碳及相关速率，这是耗氧发酵的重要特性参数），近年来更引入在线活细胞传感仪、在线拉曼光谱仪和近红外光谱仪。当前力推的在线近红外或中红外可非接触式检测，通过发酵罐视窗即可获取相关数据；电子鼻能检测发酵排气的代谢特征，低场核磁可检测底物和产物。这些技术将原本不可测的发酵过程变为可测，检测效率从小时级提升至秒级，频率远超传统离线检测。

智能分析过程，先通过多源异质数据标准化及数据库建设，把细胞代谢敏感因子进行快速动态分析，最终实现生物过程状态时序监测及可视化。敏感因子由最初依赖专家经验到数据智能分析。因此，数据科学成为了连接感知与调控的关键，研究需从海量数据中通过建模找到调控关键点。以燃料乙醇发酵为例，将 100 余批历史及过程数据经降维展开算法处理、筛选后，保留约 60-70 批有效数据，进而判断出发酵的好、中、差三种情况及对应区域，以此指导过程优化。

智能调控时，需要将数据模型与具备细胞代谢特性的特定模型相结合，最终实现限制性途径预测、有效性快速验证、动态精准调控的结果导向。控制策略由人工试错到模型驱动的智能调控。为支撑智能生物制造，实验室配备了全自动智能化生物反应器，针对不同产品采用不同模型，标配氧、 pH 、拉曼、尾气光度计等传感器，并通过专门软件将细胞生理代谢特性可视化，整合分散参数并计算，使数据更具说服力，助力高效调控。

针对新产品智能创新，在这里我举 2 个研究示例。

第一个是 β-苯乙醇，作为仅次于香兰素的第二大香料，其应用范围较广。从成本来看，化工合成的 β-苯乙醇约 3.8 美元/公斤，天然的则高达 1,000 美元/公斤，目前生物合成的价格约 200 多美元/公斤，因此当前化工合成产品仍占较大市场。为推动生物法替代化工法，研究团队开展了多项工作，包括采用适应性进化筛选优良菌株，结合代谢工程改造，找出过程调控的关键点。由于该产物具有毒性，研究中还在发酵罐内直接提取产物，过程较为复杂，最终基于 AI 实现动态优化，使产量达到 20 克/升，虽较之前的生物法制造成本有所降低，但与化学法仍有差距。

第二个案例是关于谷胱甘肽的研究。该研究重点关注利用各类传感器助力酵母表达谷胱甘肽，其中使用电子鼻检测乙醇——谷胱甘肽培养中的代谢副产物，探究不同乙醇浓度与最终产量的关系。经过大量实验发现，当乙醇浓度在 1.5 左右时，谷胱甘肽浓度可达 4 克/升，最高含量达 66.74%，合成速率也较高。

案例应用：工业规模的智能优化实践

在工业规模的生物制造中，我们也有多个典型的智能优化调控应用案例。

首先是红霉素生产。红霉素作为大环内酯类抗生素，其衍生物如克拉霉素、阿奇霉素等应用广泛。在发酵过程中，我们运用多种传感器对宏观生理代谢特性及特征进行全方位实时在线多维度检测，效率极高。糖、醇和油浓度的测定时间由传统方法的 12 小时缩短至 2 分钟。通过 370 吨红霉素发酵罐的 100 余批全参数数据建模，最终我们发现红霉素发酵单位与发酵过程中菌浓、粘度和化学效价关联最大。基于菌浓和化效的高关联度大模型，370 吨发酵罐的糖、氮、油补料由计算机依据模型决定，补料量更精准，发酵单位及总产量反而提高。仅补料减少一项，一年就节省 1,000 万，企业年效益至少增加 6,000 万。

其次是燃料乙醇生产。在燃料乙醇发酵过程中，我们同样应用先进传感器并建模，集成应用电子鼻、活细胞、在线拉曼等先进传感技术，在工业乙醇发酵体系中实现关键指标实时监测，电子鼻检测时间较 HPLC 缩短 40 倍。通过数据驱动，最终发现最佳控制参数是葡萄糖浓度，但通过结合工厂企业的操作现状，我们发现温度是第二个重要控制因素，控制温度使酒精产量较高。通过增加循环量控制温度，使得乙醇产量提高 3% 以上，直接经济效益近 6,000 万/年，该项目助力企业成为行业唯一国家级绿色工厂、智能工厂。

最后是动物细胞大规模培养生产狂犬疫苗。以 BHK-21 细胞培养为例，葡萄糖和谷氨酰胺是最重要的两种底物，以往工业规模难以将其浓度控制在较低水平。借助在线拉曼技术和在线活细胞检测，我们成功将两者及丙酮酸浓度控制在低水平，使细胞培养中副产物乳酸和氨积累均分别下降约 20% 。由此，过程中 pH 基本无需调控，细胞培养周期从 24 小时延长至 36 小时，细胞量增加，病毒滴度大幅提升，达到高糖对照组的 10 倍以及手动流加组的 1.4 倍，减轻了劳动强度，避免了人为失误，实现了整个生产工艺的智能自动化控制。

关于庄英萍教授

本次分享的嘉宾庄英萍教授，现任华东理工大学青岛创新研究院院长，国家生化工程技术研究中心（上海）主任，「863」生物和医药领域工业生物技术主题专家，中国化工学会生物化工专业委员会副主任委员，上海市微生物学会副理事长。

她长期从事发酵过程优化与放大研究，曾承担「973」课题负责人，上海市科委基地建设项目「上海生物过程工程专业服务平台再建设」项目负责人，2021 年获批「绿色生物制造」重点研究计划项目「生物反应器与智能生物制造」一项。在长期研究中，她和她的研究团队围绕工业生物过程的基础研究、关键共性技术研究和技术推广开展了大量工作，在多尺度发酵过程参数相关分析理论方法基础上，又形成了基于细胞生理特性和反应器流场特性相结合的工业生物过程优化与放大理论与方法及其相关的装备，并在红霉素、头孢菌素 C 等数十个品种的工业发酵产品中成功应用；近年又提出了智能生物制造的新理念，并不断实践，为提升我国工业生物制造领域技术进步不断做出贡献。曾获得国家科技进步二等奖三项，近年获上海市科技进步、轻工联合会、教育部等二等奖三项；作为通讯作者在 Trends in Biotechnology 等 SCI 杂志发表 30 余篇文章，获授权发明专利 30 余项。

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